Un factor important în asigurarea calităţii unui medicament este stabilitatea acestuia, care de-a lungul procesului de elaborare este influenţată de numeroşi factori interni şi externi. Pentru asigurarea stabilității unei forme farmaceutice sunt efectuate numeroase studii, atât la etapa de preformulare, cât și pentru produsul finit, prin expunerea la condiții de stres termic, oxidativ, expunere la radiații UV sau variații de pH. Ciprofloxacina esteun chimioterapic de sinteză din clasa fluorochinolonelor, activ împotriva diverselor microorganisme la concentrații chiar mai mici de 1 μg/ml. Datorită eficacității sporite se utilizează în tratamentul mai multor patologii legate de infecții cu agenți gram-pozitivi și gram-negativi, fiind aplicată sistemic și topic în diverse formulări medicamentoase.

Necesitatea farmacoterapiei complexe a mai multor infecții, inclusiv a celor otice, cauzează tentative de asociere a remediilor antibacteriene cu alte clase de medicamente, ca antiinflamatoarele sau antihistaminicele. În prezentul studiu ciprofloxacina este asociată cu dexametazona, loratadina și uleiul volatile de busuioc în vederea obținerii unui produs combinat sub formă de picături auriculare pentru tratamentul otitelor. 

Scopul studiuluiconstă în evaluarea conținutului impurităților de etilendiaminoderivat de ciprofloxacină în cadrul studiului stabilității picăturilor auriculare combinate cu ciprofloxacină.

Determinarea  conținutului de etilendiaminoderivat de ciprofloxacină s-a efectuat prin metoda HPLC, la cromatograful de lichide Shimadzu cu detector spectrofotometric UV-VIS, coloana Nucleosil C-18, 150x4 mm, marimea particulelor 5 μm, temperature coloanei 40°C, faza mobilă acid fosforic 0,2%cu pH 3,5 (ajustat cu TEA):acetonitril 90:10;  standard de etilendiaminoderivat de  ciprofloxacină (ImC); picături auriculare combinate serii experimentale.

S-a constatat, că ciprofloxacina are o tendință majoră spre degradare fotochimică la expunerea UV, rezultând în urma acestui proces ImC, cantitatea căreia se mărește la trecerea ciprofloxacinei în soluție. S-a stabilit, că pH-ul soluției este un factor decisiv în declanțarea degradării fotolitice. Astfel, pentru limitarea la minim a acestui proces, este necesară menținerea pH-ului soluţiilor auriculare în limita de 4-5. Totodată, s-a demonstrat că fotoliza depinde şi de concentraţia de ciprofloxacină din soluţie (este mai accelerată în soluţii mai diluate). La determinarea concentrației de ImC în picăturile auriculare cu pH=5, expuse la lumina zilei timp de 20 zile, s-a stabilit creșterea concentrației acestei impurități cu  până la 15%, și respectiv diminuarea conținutului de ciprofloxacină. În condiții accelerate de degradare, la 600C/3 zile și expunere la UV 24 ore, s-a determinat stabilitatea termică a ciprofloxacinei și o scădere ușoară a pH-ului, iar conținutul de ImC a crescut de 23 ori ( de la 0,074% pînă la 1,702%). Efectuarea studiilor de stabilitate în condiţii accelerate la 400C și RH 75% au evidenţiat, că după 6 luni de depozitare la această temperatură conținutul de ImC a crescut de 19 ori(de la 0,074%pînă la 1,406%).

Produsele de degradare fotochimicã ai ciprofloxacinei nu au prezentat activitate antimicrobianã semnificativã împotriva unui eşantion reprezentativ de microorganisme grampozitive.

Concluzii. S-a constatat, că ciprofloxacina este o moleculă stabilă din punct de vedere fizico-chimic atât în mediu acid, cât şi în mediu bazic, nu este o moleculă labilă termic, în soluţie poate fi degradată prin oxidare;  lumina reprezintă  factorul de stres care provoacă degradarea mai accentuată a ciprofloxacinei, cu obţinerea etilendiaminoderivatului ciprofloxacinei. Ceilalți principii activi din combinație nu au influențat aspra proceselor de degradare a ciprofloxacinei. Rezultatele obținute denotă necesitatea stabilizării picăturilor auriculare, tamponarea pentru asigurarea pH-ului optimal, dar și protejarea de radiații UV.

An important factor in assuring the quality of a drug is its stability, which is influenced by many internal and external factors throughout the elaboration process. In order to ensure the stability of a pharmaceutical form, numerous studies are carried out at both the preform and the finished product by exposure to thermal stress, oxidative stress, UV exposure or pH variations. Ciprofloxacin is a synthetic chemotherapeutic agent of the class of fluoroquinolones,active against different micro-organisms at concentrations less than 1μg/ml. Due to its increased effectiveness, it is used in the treatment of several pathologies related to gram-positive and gram-negative infections, being systemically and topically applied in various drug formulations.The need for complex pharmacotherapy of several infections, including otics, causes attempts to associate antibacterial remedies with other classes of drugs, such as anti-inflammatory or antihistaminesdrugs. In the present study ciprofloxacin is associated with dexamethasone, loratadine and basil volatile oil in order to obtain combined product in the form of ear drops for the treatment of otitis.

The purpose of the study is to evaluate the contentof ciprofloxacine ethylenediamine derivativesimpurities,combined ear dropswith ciprofloxacinin the study of stability.

Determination of etilendiaminoderivatciprofloxacin was performed by HPLC method, the liquid chromatograph Shimadzu with UV-VIS spectrophotometric detector, Nucleosil C-18 column, 150x4 mm, 5 μm particle size, temperature 40°C column mobile phase 0.2%phosphoric acid with pH 3.5(adjusted with TEA): acetonitrile 90:10;  standard ciprofloxacine ethylenediamine derivatives (ImC); combined ear drops in experimental series.

It has been found that ciprofloxacin has a major trend towards photochemical degradation at UV exposure resulting from this ImC process, the amount of which increases when ciprofloxacin passes in the solution. It has been determined that the pH of the solution is a decisive factor in triggering photolytic degradation. Thus, to minimize this process, it is necessary to maintain the pH of the auricular solutions within the range of 4-5.At the same time, it has been shown that photolysis also depends on the concentration of ciprofloxacin from solution (is more accelerated in more dilute solutions).

To determine the concentration of ImC in the ear drops with pH=5, exposed to daylight for 20 days, it was determined the increase in concentration of such impurities by up to 15%, and decreasing levels of ciprofloxacin.Under conditions of accelerated degradation at 600C/3 days and 24 hours exposure to UV,the thermal stability of ciprofloxacin and a slight decrease in pH were determined and the ImC content increased 23-fold (from 0.074% to 1.702%).Performing the stability studies under accelerated conditions at 40° C and 75% RH,showed that after 6 months of storage at this temperature the ImC content increased 19 times (from 0.074% to 1.406%).The photochemical degradation products of ciprofloxacin didn’t show asignificant antimicrobial activity against a representative sample of gram-positive microorganisms.

Conclusions.It has been found that the ciprofloxacin is a physicochemically stable molecule in acidic and basic media, is not a thermally labile molecule, in solution it can be degraded by oxidation;light is the stress factor that causes more degradation of ciprofloxacin with producing of the ciprofloxacin ethylenediamine derivative.The other active principles in the combinations didn’t influence the degradation processes of ciprofloxacin.The results obtained reveal the need to stabilize the ear drops, tapping in order to ensure optimal pH but also protect from UV radiation.