Сейчас окончательно осознана важная роль химических модификаций молекулярных мишеней в
терапевтическом действии многих лекарственных субстанций, называемых необратимыми (ковалентными)
ингибиторами. В класс ковалентных ингибиторов входят некоторые ингибиторы монокосидазы-Б
(селегилин), антибиотики пенициллинового ряда, ингибиторы протонной помпы (омепразол), ряд
антиагрегантов и др. Среди антиагрегантов за счет именно химического механизма действия высокой
терапевтической эффективностью выделяются ацетилсалициловая кислота (аспирин) и тиенопиридины
(прасугрел, клопидогрел). Нами обнаружен новый класс ковалентных ингибиторов функций тромбоцитов –
это хлораминовые производные аминокислот и таурина (2-аминоэтансульфоновой кислоты).
Синтезированы новые структурные аналоги N-хлортаурина, обладающие повышенной собственной
устойчивостью по сравнению с хлораминами аминокислот. Структурные аналоги N-хлортаурина проявляют
специфическую фармакологическую активностью как антикоагулянты и антиагреганты. Они эффективно
ингибируют начальную агрегацию изолированных тромбоцитов, а также конечную агрегацию тромбоцитов в
обогащенной тромбоцитами плазме и цельной крови. В модели экспериментального тромбоза у мышей
установлено их эффективное терапевтическое действие. В действующих концентрациях аналоги N-
хлортаурина не оказывает влияния на другие клетки крови. Экспериментально изучены реакционные
свойства аналогов хлорамина таурина, важные для проявления их антиагрегантной и антикоагулянтной
активности. Определены константы скорости реакции N-хлортаурина и его новых структурных аналогов с
метионином, N-ацетилметионином, восстановленным глутатионом, дитиотреитолом (1,4-димеркаптобутан-
2,3-диолом), иодидом калия. Реакционные свойства исследованных хлораминов сильно отличаются и
характеризуются выраженной химической избирательностью по отношению либо к сульфгидрильной группе
в тиолах, либо к сульфидной группе метионина. По-видимому, антиагрегантное свойство одних аналогов N-
хлортаурина обусловлено их способностью модифицировать сульфгидрильные группы в рецепторах
агонистов на плазматической мембране тромбоцита, а антикоагулянтное действие других – результат
модификации остатков метионина в молекулах фибриногена, что обусловливает утрату его способности к
полимеризации. Работа выполнена при частичной финансовой поддержке РФФИ, грант №16-04-00220.

At present, the important role of chemical modifications of molecular targets in the therapeutic action of many
drug substances, called irreversible (covalent) inhibitors, is finally established. The class of covalent inhibitors
includes some inhibitors of monoamine oxidase B, for example selegiline, antibiotics of the penicillin series,
inhibitors of H+,K+-ATPase in the parietal cells (rabeprazole), a number of antiplatelet agents, etc. Among the
antiplatelet agents, acetylsalicylic acid (aspirin) and thienopyridines (prasugrel, clopidogrel) are notable for high
therapeutic efficacy by virtue of the chemical mechanism of action. We have discovered a new class of covalent
inhibitors of platelet function – these are chloramine derivatives of amino acids and taurine (2-aminoethanesulfonic
acid). New structural analogues of N-chlorotaurine, possessing increased intrinsic stability in comparison with
amino acid chloramines, have been synthesized. Structural analogues of N-chlorotaurine exhibit specific
pharmacological activity as anticoagulants and antiplatelet agents. They effectively inhibit the initial aggregation of
isolated platelets, as well as the final aggregation of cells in platelet-rich plasma and whole blood. In the model of
experimental thrombosis in mice, strongly marked therapeutic effect of the N-chlorotaurine analogues was
established. At active concentrations, N-chlorotaurine analogs do not affect other blood cells. The reaction
properties of N-chlorotaurine analogues, important for the manifestation of their antiplatelet and anticoagulant
activity, have been studied experimentally. The rate constants of the reaction of N-chlorotaurine and its new
structural analogues with methionine, N-acetylmethionine, reduced glutathione, dithiothreitol (1,4-
dimercaptobutane-2,3-diol), potassium iodide have been determined. The reaction properties of the investigated
chloramines are very different and characterized by pronounced chemical specificity with respect to either the sulfhydryl group in thiols or the sulphide group of methionine. Apparently, the antiplatelet property of some Nchlorotaurine
analogs is due to their ability to modify the sulfhydryl group in agonist receptors on the platelet
plasma membrane, and the anticoagulant effect of others is the result of modification of methionine residues in
fibrinogen molecules, which causes the loss of its ability to polymerize.
This work was partially supported by Russian Foundation for Basic Research, a grant no. 16-04-00220.