Colchicina, propusă recent de Daga et al. [1] pentru tratamentul fibrozei orale submucoase (FOSM) de gradul II, este un inhibitor al
polimerizării tubulinei cunoscut pentru redresarea activității macrofagiale patologice, cauzand concomitent o varietate de efecte
toxice. Obiectivul principal al acestui studiu a fost obținerea unor agenți terapeutici noi de tip prodrug pe bază de colchicină care
se vor activa predominant în macrofagii cu redresarea consecutvă a efectelor sau funcțiilor acestora în patogeneza FOSM. Concomitent,
activarea selectivă în macrofagii presupune reducerea efectelor toxice ale colchicinei. Studiul dat a inclus sinteza derivaților
10-aminocolchicinei cu substituientul sensibil față de esteraza, descoperit anterior de Needham et al. [2] și care se supune hidrolizei
de către carboxilesteraza umană de tip 1 (hCE1) cu expresie înaltă în macrofagii și monocitele. Mai mult ca atât, au fost efectuate
testele biochimice care au confirmat hidroliza catalizată de hCE1, cât și inhibiția polimerizării tubulinei de formele hidrolizate și
nehidrolizate ale compușilor obținuți, și evaluarea toxicității compușilor în diferitele linii celulare. Au fost obținuți mai mult de 20
derivați ai colchicinei cu SSE pe bază de leucina și fenilglicina legați de poziția 10 a moleculei alcaloidului prin linkeri diferiți. Dintre
aceștia, numai derivații leucinei s-au supus hidrolizei de către hCE1 faptul care contrazice rezultatelor obținute de Needham et al.
[2] În același timp, doar unii dintre derivații obținuți manifestă proprietăți de prodrug, fiind neactivi contra polimerizării tubulinei
înaintea hidrolizei și cu activitate crescută după activare de hCE1. Toxicitatea compușilor obținuți a fost una mai mică sau comparabilă
cu cea a colchicinei.

Colchicine, earlier suggested by Daga et al. [1] to be effective in the Grade II oral submucous fibrosis (OSMF), is a proven inhibitor
of tubulin polymerization that is known to redress pathological macrophagial activity simultaneously causing various toxic effects.
The main objective of this study was to obtain new colchicine-based therapeutic agents with predominant activation in macrophages
and consequent redirection of their effects or functions in the pathogenesis of OSMF. At the same time, selective activation
in macrophages is supposed to reduce the toxic effects of colchicine. The study included the synthesis of 10-aminocolchicine derivatives
with esterase-sensitive motif (ESM), previously discovered by Needham et al. [2], that gets hydrolyzed prevalently by human
carboxylesterase-1 (hCE1) highly expressed in macrophages and monocytes. In addition to this, biochemical tests confirming hydrolysis
by hCE1, inhibition of tubulin polymerization by non-hydrolyzed and hydrolyzed form of the obtained compounds, as well as
evaluating compounds toxicity in various cell lines have been performed. More than 20 colchicine derivatives bearing leucine- and
phenylglycine-based ESMs connected to the position 10 of the colchicine’s molecule through different linkers have been obtained.
Of these, in opposition to the data obtained by Needham et al. [2], only those containing leucine appeared to get hydrolyzed by
hCE1, while those containing phenylglycine did not. At the same time, only certain linkers offered the colchicine-ESM derivatives
properties of prodrugs non-active against tubulin before hydrolysis and with increased activity after activation by hCE1. Toxicity of
all obtained compounds was lower or comparable with that of colchicine.

Bibliografia/Bibliography
1. Daga, D.; Singh R. K.; Pal, U. S.; Gurung, T.; Gangwar, S. Natl J Maxillofac Surg. 2017, 8(1), 50.
2. Needham, L. A.; Davidson, A. H.; Bawden, L. J.; Belfield, A.; Bone, E. A.; Brotherton, D. H. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2011,
339, 132-142.