Регуляторные пептиды относят к уникальному классу универсальных химических регуляторов, влияние которых простирается от контроля устойчивости нормального функционирования отдельных групп клеток до управления работой целых систем и органов, включая сложные акты поведения. Такие фармакологически важные пептиды как семакс, селанк и проглипрол уже давно применяют в медицине в качестве лечкарственных и профилактических средств, однако подробного описания механизма их действия на сегодняшний день не существует. Предположительно, на молекулярном уровне ключевыми моментами указанного механизма являются протеолиз регуляторного пептида, приводящий к формированию тканеспецифичного синактона, а также специфические взаимодействия пептидов на плазматических мембранах клеток центральной нервной системы. Понимание молекулярных аспектов описанных выше процессов позволит не только раскрыть основы биологической активности синтетических нейропептидов, но и приблизиться к пониманию механизма действия регуляторных пептидов в целом. На основе метода радиолиганд – рецепторного анализа была разработана система оценки молекулярно- функциональной активности фармакологически важных пептидов. Синтезировано порядка десяти радиоактивно меченых (тритием) лигандов, охарактеризовано влияние отдельных регуляторных пептидов на специфические взаимодействия меченых аналогов эндогенных эффекторных молекул с их мишенями на плазматических мембранах клеток головного мозга крысы, а также совместное действие молекул в системе пептид + непептидный аллостерический модулятор. Показано существование модуляторной активности исследуемых нейропептидов в области низких и сверхнизких концентраций (пико– и нано– молярных). В совокупности, полученные данные позволили сформулировать гипотезу о том, что механизм биологического действия исследуемых пептидов на молекулярном уровне реализован за счет нелинейной дозо– зависимой аллостерической регуляции активности функционирования различных нейрорецепторных комплексов. Показано, что спектр молекулярной активности пептидов и направленность эффектов их влияния на различные рецепторные системы клеток мозга опосредованы не только структурой конкретного пептида, но и в значительной степени – его концентрацией («коридором активности»). Работа выполнена при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология и постгеномные технологии».
Regulatory peptides belong to a unique class of universal chemical regulators, whose influence extends from the control of cell functioning stability to the management of entire systems and organs, including behavior and cognitivity. Such pharmacologically important peptides as Semax, Selank and Proglyprol has long been used in medicine as therapeutic and prophylactic agents, but the detailed description of their action mechanism does not exist. The key points of molecular mechanism may conceivably be a proteolysis of peptide, which leads to the formation of tissue-specific synacton, as well as specific interactions of peptides on brain target cells plasmatic membranes. Understanding the molecular aspects of the above processes will not only reveal the basics of the biological activity of synthetic neuropeptides, but also to approach the understanding of the mechanism of regulatory peptides in General. Based on the method of radioligand receptor analysis, a system for assessing the molecular – functional activity of pharmacologically important peptides was developed. The influence of separate regulatory peptides on specific interactions of labeled analogs of endogenous effector molecules with their targets on plasma membranes of rat brain cells, as well as the joint action of molecules in the peptide + non-peptide allosteric modulator system was characterized. Shown the modulatory effect of pico – and nano-molar concentrations of the peptides. The obtained results suggest that neuropeptides (Semax, Selank and proglyprol) have an important role in the occurrence of direct and indirect changes in the basic parameters of the specific ligand-receptor interactions of endogenous neuroregulation systems in the brain. The peptides we studied are apparently allosteric modulators of wide range of receptors. The spectrum of possible interactions of Selank, Semax and proglyprol with the plasma membranes of nerve cells is dose-depend and can be much wider, including also the modulation of receptors of other types. This work was supported by the Program of Basic Research of Presidium of RAS "Molecular and cell biology and post-genomic technologies".
|