Inhibitors of histone deacetylases (HDACi) have considered as a promising class of drugs for the treatment of cancers because of their effects on cell growth, differentiation, and apoptosis. Angiogenesis play an important role in the growth of most solid tumors and the progression of metastasis. The vascular endothelial growth factor (VEGF) is a key angiogenic agent, which is secreted by malignant tumors, which induces the proliferation and the migration of vascular endothelial cells. Currently, the most promising strategy in the fight against cancer is the creation of hybrid drugs that simultaneously act on several physiological targets. In this work, a series of hybrids bearing N-phenylquinazolin-4-amine and hydroxamic acid moieties were studied as dual VEGFR-2/HDAC inhibitors using simplex representation of the molecular structure and Support Vector Machine (SVM). The total sample of 42 compounds was divided into training and test sets. Five-fold cross-validation (5-fold) was used for internal validation. Satisfactory quantitative structure - activity relationship (QSAR) models were constructed (R² _test = 0.64-0.87) for inhibitors of HDAC, VEGFR-2 and human breast cancer cell line MCF-7. The interpretation of the obtained QSAR models was carried out. The coordinated effect of different molecular fragments on the increase of antitumor activity of the studied compounds was estimated. Among the substituents of the N-phenyl fragment, the positive contribution of para bromine for all three types of activity can be distinguished. The results of the interpretation were used for molecular design of potential dual VEGFR-2/HDAC inhibitors. For comparative QSAR research we used physicochemical descriptors calculated by the program HYBOT, the method of Random Forest (RF), and on-line version of the expert system OCHEM (https://ochem.eu). In the modeling of OCHEM PyDescriptor descriptors and extreme gradient boosting was chosen. In addition, the models obtained with the help of the expert system OCHEM were used for virtual screening of 300 compounds to select promising VEGFR-2/HDAC inhibitors for further synthesis and testing.

Ингибиторы гистондеацетилаз (HDACi) рассматриваются в качестве перспективного класса препаратов для лечения рака из-за их влияния на рост клеток, дифференцировку и апоптоз. Ангиогенез играет важную роль в росте солидных опухолей и развитии метастазов. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является ключевым ангиогенным агентом, который секретируется злокачественными опухолями, что индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток сосудов. В настоящее время наиболее перспективной стратегией в борьбе с онкологическими заболеваниями является создание гибридных лекарств, одновременно действующих на несколько физиологических мишеней. Значительный интерес с точки зрения создания бифункциональных противоопухолевых средств представляют соединения, содержащие одновременно N-фенил-4-аминохиназолин и гидроксамовую кислоту, так как данные фрагменты по отдельности присутствуют в уже успешно применяемых противоопухолевых лекарственных средствах. В этой связи в ходе литературного анализа была сформирована выборка из 42 соединений, содержащих указанные молекулярные фрагменты и обладающих экспериментальными данными по ингибированию HDAC, VEGFR-2 и росту клеток рака легкого человека MCF-7. С использованием симплексных дескрипторов и метода опорных векторов (Support Vector Machine, SVM) для указанной выборки, предварительно разделенной на обучающий и тестовый наборы, были построены удовлетворительные (R2 test = 0.64–0.87) модели количественной связи «структура–активность» (Quantitative StructureActivity Relationship, QSAR). Для полученных QSAR-моделей была проведена структурная интерпретация. Было оценено согласованное влияние различных молекулярных фрагментов на увеличение противоопухолевой активности исследуемых соединений. Среди заместителей N-фенильного фрагмента можно выделить положительный вклад брома в пара-положении для всех трех видов активности. По результатам интерпретации был проведен рациональный молекулярный дизайн и предложены перспективные соединения. Для сравнительного QSAR-исследования использованы физико-химические дескрипторы, рассчитываемые программой HYBOT, метод случайного леса (Random Forest, RF), а также онлайнверсия экспертной системы OCHEM (https://ochem.eu). При моделировании OCHEM были выбраны PyDescriptor-дескрипторы и метод экстремального градиентного бустинга. Кроме того, полученные с помощью экспертной системы OCHEM модели были использованы для виртуального скрининга 300 соединений с целью отбора перспективных VEGFR-2/HDAC-ингибиторов для последующего синтеза и испытаний.