Elaborarea și dezvoltarea combinaţiilor cu doze fixe (CDF) de medicamente prezintă multe provocări, printre care se numără și biodisponibilitatea fiecărui component în parte, care este extrem de importantă. Deseori sunt raportate modificări ale vitezei de dizolvarein vitro și a biodisponibilităţii invivo ale principiilor active (PA) individuale din CDF în comparaţie cu cea observată pentru formulările cu componente individuale ale acelorași PA [1]. PA din componenţa unui produs multicomponent diferă după greutate și mărime moleculară, proprietăţi fizicochimice, mărimea particulelor, solubilitate, etc. Acești factori, de rând cu natura și proprietăţile excipienţilor din forma farmaceutică, sunt determinanţi pentru biodisponibilitate. Biodisponibilitatea picăturilor auriculare exprimă capacitatea substanţelor de a trece prin membrane biologice, de a ajunge la ţintă și de a-și exercita efectul farmacologic, care depinde și de de factorii fiziologici la locul de administrare [2]. SCOPUL LUCRĂRII Evaluarea cedării in vitro a ciprofloxacinei și econazolului din picături auriculare combinate, care se află la etapa de cercetare preclinică în cadrul Centrului Știinţific al Medicamentului. MATERIALE ȘI METODE. A fost utilizată metoda celulelor de difuziune Frantz, cu utilizarea aparatului ELECTROLAB DISSOLUTION TESTER (Chem Lab, Belgia); parametrii setaţi pentru analiză: temperatura mediului – 37°C, viteza de rotaţie – 20 rotaţii/min, natura și volumul mediului – metanol, 250 ml. Volumul de prelevare - 5 ml la diferite intervale de timp, mediul analizat fiind suplinit cu câte 5 ml solvent după prelevare. S-a utilizat coșul rotativ acoperit din exterior cu celofan și fixat. Concentraţia ambelor substanţe s-a determinat prin metoda spectrofotometrică UV-VIS, la spectrofotometrul UV-VIS Agilent 8453. REZULTATE Biodisponibilitatea ciprofloxacinei la aplicare topică auriculară din formulare monocomponentă este de circa 86%. Nitratul de econazol este incorporat în premieră într-o formă otică, fiind important de a cerceta atât biodisponibilitatea lui individuală, cât și la administrare în combinaţie cu ciprofloxacina. Cercetările efectuate au arătat, că nitratul de econazol trece prin membrana semipermiabilă artificială de celofan destul de rapid, în primele 5 min – 67%, fiind observată o tendinţă de creștere lentă a concentraţiei până la 80% peste 60 de minute. Peste 90 min se atestă o concentraţie de 81% de econazol în mediul de dizolvare, cu tendinţă de micșorare spre 120 min. În cazul clorhidratului de ciprofloxacină, studiile au arătat, că la combinarea cu econazol disponibilitatea este mai joasă în comparaţie cu cea a formelor monocomponente. În primele 5 min sunt cedate doar 15% din concentraţia ciprofloxacinei; în timp, concentraţia crește și atinge cote maxime (65%) după 2 ore. CONCLUZII S-a constatat că ciprofloxacina se va absorbi mai greu din forma farmaceutică, va avea o biodisponibilitate mai mică decât econazolul, totodată rata de excreţie va fi mai mare, pe când econazolul se absoarbe foarte repede din forma farmaceutică și se elimină mai greu din organism, fapt datorat caracteristicilor fizico-chimice individuale. Estimativ, aceste divergenţe nu vor împiedica atingerea unui efect farmacoterapeutic simultan antibacterian și antifungic aproximativ la 60-80 min după administrare.

The development and development of fixed dose combinations (CDFs) of drugs presents many challenges, including the bioavailability of each component, which is extremely important. Changes in the in vitro dissolution rate and in-vivo bioavailability of individual active ingredients (APs) in CDF are often reported compared to that observed for individual component formulations of the same APs [1]. The PA in the composition of a multicomponent product differs according to weight and molecular size, physicochemical properties, particle size, solubility, etc. These factors, along with the nature and properties of the excipients in the pharmaceutical form, are determinants of bioavailability. The bioavailability of ear drops expresses the ability of substances to pass through biological membranes, to reach the target and to exert their pharmacological effect, which also depends on the physiological factors at the site of administration [2]. AIM OF STUDY Evaluation of the in vitro release of ciprofloxacin and econazole from combined ear drops, which is at the stage of preclinical research at the Scientific Center of Medicine. MATERIALS AND METHODS The Frantz diffusion cell method was used, using the ELECTROLAB DISSOLUTION TESTER (Chem Lab, Belgium); parameters set for analysis: ambient temperature - 370C, rotational speed - 20 rotations/ min, nature and volume of the medium - methanol, 250 ml. Sampling volume - 5 ml at different time intervals, the analyzed medium being supplemented with 5 ml of solvent after sampling. The rotating basket covered with cellophane on the outside and fixed was used. The concentration of both substances was determined by the UV-VIS spectrophotometric method, at the Agilent 8453 UV-VIS spectrophotometer. RESULTS The bioavailability of ciprofloxacin at topical atrial application in one-component formulation is approximately 86%. Econazole nitrate is incorporated for the first time in an otic form, so it is important to investigate both its individual bioavailability and its administration in combination with ciprofloxacin. Research has shown that econazole nitrate passes through the artificial semipermeable cellophane membrane quite quickly, in the first 5 minutes 67%, being observed a tendency to slowly increase the concentration to 80% over 60 minutes. After 90 minutes, there is a concentration of 81% econazole in the dissolution medium, with a tendency to decrease to 120 minutes. In the case of ciprofloxacin hydrochloride, studies have shown that in combination with econazole the availability is lower compared to that of the one-component forms. In the first 5 minutes only 15% of the concentration of ciprofloxacin is released; over time, the concentration increases and reaches maximum levels (65%) after 2 hours. CONCLUSION It was found that ciprofloxacin will be harder to absorb from the pharmaceutical form, will have a lower bioavailability than econazole, at the same time the excretion rate will be higher, while econazole is absorbed very quickly from the pharmaceutical form and eliminated more difficult from the body. due to individual physico-chemical characteristics. Estimated, these divergences will not prevent the achievement of a simultaneous antibacterial and antifungal pharmacotherapeutic effect approximately 60-80 min after administration.