Коэнзим Q0 (5-метил-2,3-диметокси-1,4-бензохинон) – представитель
класса бензохинонов (Рис. 1), обладает антиоксидантными свойствами
[1, 2], противораковой активностью [3, 4], ингибирует процесс
дефосфолирования органических фосфатов под воздействием γ-радиации
[5], а также является одним из двух основных компонентов в синтезе
коэнзимов Q, в частности коэнзима Q10 - жизненно необходимое вещество
для работоспособности человеческого организма. Так же коэнзим Q10,
нашел применение благодаря антиоксидантным свойствам в таких
областях как: медицина – в комплексном лечении кардиологических
заболеваний [6], для снижения токсичности некоторых лекарств [7],
косметология – в составе анти-возрастных косметических средств [8], в
составе «здоровых» продуктов питания [9].

Рис. 1 Структурная формула Коэнзима Q0
В литературе описано несколько методов синтеза 5-метил-2,3-
диметокси-1,4-бензохинона: из п-крезола [10], ванилина [11, 12], 3,4,5-
триметокситолуола [13, 14], 1,2,3-триметоксифенил-5-метилбензола [15],
галловой кислоты [16] и др. В данной работе предлагается новый метод
синтеза 5-метил-2,3-диметокси-1,4-бензохинона (Рис. 2), в котором в
качестве сырья используется толухинон.

Рис. 2 Схема синтеза 5-метил-2,3-диметокси-1,4-бензохинона из
толухинона
1. Хлорирование 2-метил-1,4-бензохинона
Для хлорирования использовали хлор, полученный взаимодействием
29 г сухого KMnO4 и 110 мл HCl. В конце реакции, для полного
хлорирования колбу с KMnO4 нагревали. В 16 мл сухого
четыреххлористого углерода барботировали хлор в течении 15-20 минут.
Далее к раствору 9,76 г толухинона в 16 мл высушенного
четыреххлористого углерода приливали полученный насыщенный
хлором раствор четыреххлористого углерода. После этого, в полученную
смесь барбатировали хлор еще в течение 10-15 минут. В насыщенную
хлором смесь добавили 25 мл гексана, для выпадения осадка.
Полученные кристаллы отфильтровывали и осадок на фильтре
промывали небольшим количеством холодного высушенного
четыреххлористого углерода [17]. Выход продукта (3) составил 7,41 г
(48%). Температура плавления полученного продукта (3) - 134-135 ºС
(лит. 135-136 ºС).
2. Изомеризация промежуточного продукта (3)
В 48,32 г концентрированной H2SO4 растворяли, при 0°С,
небольшими порциями 7,41 г продукта (1). Смесь перемешивали в
течение 20 минут, поддерживая заданную температуру. По истечении
времени, добавили 48,32 г льда, перемешивали, отфильтровывали, а
выпавший осадок промывали небольшим количеством ледянной воды
[17]. Выход продукта (4) составил 6,67 г (90%). Температура плавления полученного продукта (4) - 93-94 ºС (лит. 95 ºС).
3. Получение 5-метил-2,3-диметоксибензол-1,4-диола
Для проведения данной стадии, предварительно подготовили раствор метилата натрия, который готовили следующим образом: после получения абсолютного метанола, его перенесли в коническую колбу и кипятили с CaO. После этого 79 мл метанола перегоняли в той же колбе, присоединяя еще хлоркальциевую трубку для того чтобы в колбу не попадали пары воды из воздуха. Затем 4,79 г очищенного металлического натрия растворили в метаноле в потоке азота, для защиты реакционной массы от воздуха. После растворения натрия, метанол отогнали при 50ºС, с образованием твердого CH3ONa. К метилату натрия добавили 17,6 г безводного диметилформамида, 9,1 мл CH3OH и 0,36 г CuCl (I). Перемешивали в течение 5 минут. Смесь приобрела коричневый цвет. К полученной смеси прибавили 6,67 г продукта (4) и кипятили в течение 10 часов в колбе с обратным холодильником. После кипячения к реакционной смеси прибавили воду и соляную кислоту до кислой среды. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, а остаток после удаления эфира хроматографировали на колонке с силикагелем [18]. Выход продукта (5) составил 2,03 г (32%). Температура плавления - 109-110 ºС (лит. 110 ºС).
4. Окисление 5-метил-2,3-диметоксибензол-1,4-диола до 5-метил-2,3-диметокси-1,4-бензохинона
В круглодонную колбу поместили 2,03 г очищенного водного раствора продукта (5). К нему добавили 1,09 г кристалического Na2Cr2O7 и 1,44 г H2SO4 (ρ=1,83 г/мл) и кипятили в течение 3,5 часов. Далее провели экстракцию диэтиловым эфиром. Эфирный раствор высушили и отогнали эфир перегонкой с водянным паром. Остаток после перегонки растворили в горячем гексане и отфильтровали. После фильтрования и удаления растворителя перегонкой, получили целевой продукт (1). Выход окисления 1,91 г (95%). Температура плавления 59-60 ºС (лит. 57-60 ºС).
Описанный выше метод получения 5-метил-2,3-диметокси-1,4-бензохинона является экономичным, с хорошим общим выходом - 13%. Все же данный метод нуждается в оптимизации, в частности, увеличения выхода этапа замещения атомов хлора на метокси-группы.
Литература
1. Petrucci R., Giorgini E., Damiani E., Carloni P., Marrosu G., Trazza A., Littarru G.P., GRECI L. A study on the interactions between coenzyme q0 and superoxide anion. Could ubiquinones mimic superoxide dismutase (sod)? // Res. Chem. Intermed. 2000. Vol. 26. №3, P.269-282.
2. Chen H., Tappel L. Protection of vitamin e, selenium, trolox c, ascorbic acid palmitate, acetylcysteine, coenzyme q0, coenzyme qlo, beta-carotene, canthaxanthin, and (+)-catechin against oxidative damage to rat blood and tissues in vivo // Free Radical Biology & Medicine. 1995. Vol. 18. №5, P.949-953
3. Weinstein S.W., Hempling H. G. The effect of coenzyme q0 on potassium transport in the ehrlich ascites-tumor cell// Biochim. Biophys. Acta. 1964. №79. P.329-336
4. Somers-Edgar T.J., Rosengren R.J., Coenzyme Q0 induces apoptosis and modulates the cell cycle in estrogen receptor negative breast cancer cells // Anticancer Drugs. 2009 Jan. 20 (1) P.33.
5. Brinkevich S.D., Shadyro O.I. Effects of Coenzyme Q0, Ascorbic Acid, and Its Glycoside on the Radiation-Induced Dephosphorylation of Organic Phosphates in Aqueous Solutions// High Energy Chemistry. 2009. Vol. 43, №6. P.435-439
6. Кемаева, Н.Н., Балыкова, Л.А. и др. Влияние кудесана на динамику изменений конечной части желудочкового комплекса ЭКГ у новорожденных с гипербилирубинемией. Врожденные и приобретенные пороки сердца. // Архангельск. 2003. C.101
7. Ключников, С.О., Гнетнева, Е.С. Убихинон (Кофермент Q10): теория и клиническая практика// Педиатрия. 2008. т. 87. №3. C. 103-109.
8. Giesen M., Welß T., Zur Wiesche E.S., Scheunemann V., Gruedl S., Oezkabakcioglu Y., Poppe E., Dirk Petersohn. Coenzyme Q10 has anti-aging effects on human hair // International Journal of Cosmetic Science. 2009. Vol. 31. P.154–155
9. Pravst I., Žmitek K., Žmitek J. Coenzyme Q10 Contents in Foods and Fortification Strategies // Food Science and Nutrition. 2010. 50 (4). P.269-280
10. Keinan E., Eren D. Total Synthesis of Linear Polyprenoids. Improved Preparation of the Aromatic Nucleus of Ubiquinone // J. Org. Chem. 1987. 52. P.3872-3875
11. Koshi K., Shimizu M. The synthesis of 2,3-Dimethoxy-5-methyl-p-benzoquinone and Related Compounds // Chem. Pharm. Bull. 1968. 12. P.2343-2350
12. Weinstock L.M., Tull R., Handelsmen B., Schoenewaldt E.F. New Synthesis of 2,3-Dimethoxy-5-methyl-1.4-benzoquinone and Hexahydrocoenzyme Q4 // J. Chem. Eng. Data. 1967.11. P.154-155
13. Lu L., Chen F. A Novel and Convenient Synthesis of Coenzime Q1. // Synthetic Communications. 2004. 22. P.4049-4053
14. Matsumoto M., Kobayashi H. Hexacyanoferrate-Catalyzed Oxidation of Trimethoxybenzenes to Dimetoxy-p-benzoquinones with Hydrogen Peroxide. J. Org. Chem. 1985. 50. P.1766-1768
15. Occhipinti G., Liguori L., Tsoukala A., Bjǿrsvik H. A Switchable Oxidation Process Leading to Two Various Versatile Pharmaceutical Intermediates // Organic Process Research & Development. 2010. 14. P.1379-1384
16. Chida A.S., Vani P.V., Chandrasekharam M., Srinivasan R., Singh A.K. Synthesis of 2,3-dimethoxy-5-methyl-1,4-benzoquinone: a key fragment in coenzyme-Q series // Synthetic Communications. 2001. 31(5). P.657-660
17. Savoie J.Y., Brassard P. Sur les presumes cis-dihalogenures de quinines // Canadian Journal of Chemistry. 1966. 23.
18. Percy S., Manchand. Process for aromatic ethers // Patent US 4218576. 1980.