În procesul dezvoltării unei infecții bacteriene, la nivelul conductului auditiv se produc mai multe modificări fizico-chimice care favorizează instalarea micozelor. Infectarea cu fungi se poate realiza și în alte condiții favorabile, determinate de mai mulți factori externi (căldură, umiditate, pătrunderea apei în ureche) și interni (disfuncții hormonale, imunodeficiențe, dop epidermic, absența cerii) [6]. Datele statistice denotă, că de la 5 pînă la 25% din cazurile de otită externă sunt cauzate de ciuperci. Otomicoza [Gr.oto = ureche + micoză = infecție fungică] este o infecție fungică superficială a canalului auditiv extern, dar care se poate extinde și pe urechea medie dacă membrana timpanică este perforată. Boala este distribuită la nivel mondial, dar este mai răspândită în climă caldă și umedă, în special în sezonul ploios. Există mai mulți factori predispozanți locali pentru instaurarea otomicozei, cum ar fi infecția cronică a urechii, utilizarea uleiurilor, picăturilor de urechi, steroizilor, prezența infecțiilor fungice în altă parte, cum ar fi vaginita sau onicomicozele [11]. Leziunile locale, observate în otitele bacteriene creează condiții favorabile pentru creșterea ciupercilor în urechea externă și mijlocie. Utilizarea picăturilor auriculare topice cu antibiotice crește incidența asocierii infecției fungice [3]. În ultimile decenii antibacterienele din grupul fluorchinolonelor sunt cele mai preferate și rămân a fi o alegere excelentă pentru tratamentul otitelor bacteriene. Dar în legătură cu aceasta se înregistrează o creștere a prevalenței otomicozelor, posibil fiind legată de folosirea extensivă a picăturilor auriculare antibacteriene. În acest context, prevenirea infecțiilor fungice și tratamentul lor la imediata instaurare este o problemă foarte actuală [13]. Metodele de tratament ale afecţiunilor micotice ale urechii întâmpină dificultăţi şi nu întotdeauna sunt efective, în pofida administrării remediilor medicamentoase contemporane antimicotice. Aceasta se întâmplă din motivul prezenţei procesului specific, provocat de fungile condiţionat-patogene a genului Candida, Aspergillus, Penicillium, Scopulariopsis, Mucor, care dezvoltă otomicoze numai în prezenţa factorilor predispozanţi. De asemenea micozele

adesea se asociază cu o infecţie secundară însoţită de manifestările inflamaţiei [2,4,5].
Este cunoscut faptul, că utilizarea diverselor combinaţii de medicamente are drept scop sporirea eficacităţii şi a toleranţei tratamentului complex.
În otomicoze se impune asocierea tratamentului antibacterian cu cel antimicotic la nivel local, iar produsele farmaceutice combinate cu doze fixe de principii activi ar fi cele mai indicate. Studierea pieții farmaceutice a demonstrat prezența unui număr redus de medicamente combinate utilizate în tratamentul otomicozelor. Majoritatea din ele se prezintă sub formă de unguente sau creme, și doar un număr mic de remedii se prezintă sub formă de picături auriculare (formă farmaceutică indicată pentru tratamentul afecțiunilor micotice) [14]. În acest context, în cadrul Centrului Științific al Medicamentului sunt inițiate cercetări de elaborare a unei combinații cu conținut de ciprofloxacină în calitate de antibacterian și econazol în calitate de antifungic sub formă de picături auriculare [8,9]. Soluția de econazol (1%) este foarte eficientă in vivo în tratamentul otomicozei în decurs de 1-3 săptămâni [1]. Fiind asociat cu ciprofloxacina în doză fixă, econazolul poate fi valoros în cazurile de otită externa mixtă datorită activității antifungice cu spectru larg de mare amploare, ca tratament de elecție în cazul otomicozei și poate fi utilizată în siguranță ca picături otice. Considerat ca unul dintre antifungicele cele mai active față de ciupercile din genul Aspergillus (principalii agenți cauzabili ai otomicozelor), econazolul este preferat clotrimazolui, față de care acest gen a dezvoltat rezistență [7].
Studiile de compatibilitate a amestecurilor mecanice de ciprofloxacină și econazol (1:1) au aratat lipsa interacțiunilor fizico-chimice la nivel molecular. Totodată, atât ciprofloxacina, cât și econazolul își păstrează proprietățile antibacteriene și antifungice în amestec [10,12].
Bibliografie 1. A. Bassiouny, T. Kamel, M.K. Moawad, D.S. Hindawy. (1986). Broad spectrum antifungal agents in otomycosis. J Laryngol Otol. 100, p. 867—873.
2. Ahmad S. (2013). Antibiotics in chronic suppurative otitis media: A bacteriologic Study, Egypt J Ear Nose Throat Allied Sci. 14(3). p.191-194. 3. Alexis Jackman, Robert Ward, Max April, John Bent. (2005). Topical antibiotic induced otomycosis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 69, p.857-860.

4. Dagenais T.R. and Keller N. P. (2009). Pathogenesis of Aspergillus fumigatus in Invasive Aspergillosis.Clin.Microbiol.Rev. 22(3). p.447-465.
5. Hashim S.M., Saeed E.A. and Nimir A. H. (2010). Identification and Prevalence of Mycelial Fungi Associated with Human Ear Infections. International Journal. 6. p. 2-62.
6. Ho T., Vrabec T.J., Yoo D. and Coker J.N. (2006). Otomycosis: Clinical features and treatment implications. Otolaryngology–Head and Neck Surgery. 135(5).p.787-79.
7. Khan F., Muhammad R., Khan R.M., Rehman F., Iqbal J., Khan M. and Gohar Ullah. (2013). Efficacy of Topical Clotrimazole in Treatment of Otomycosis Original Article. J Ayub Med Coll Abbottabad. 25(1-2).p.78.
8. Livia Uncu, Tatiana Iuresco, Sergiu Parii, Nicolae Ciobanu. (2011). Utilizarea medicamentelor combinate în tratamentul maladiilor otorinolaringologice. În: Revista Farmaceutică a Moldovei, Chisinău, 1-4, p. 32-37, ISSN 1812-5077.
9. Maniuc M., Valica V., Parii S., Uncu L., Ababii P., Rusnac L., Nicolai E. (2015). The developement of new combination drug as ear drops pharmaceutical form. În: Volum rezumate Conferinţa Zilele Spitalului Clinic de Recuperare „Update in reabilitare”– Ediţia XIII. Iaşi, Romania, p.24.
10. Nicolai E., Uncu L., Vislouh O., Staver M., Parii S. (2016). Determination of Ciprofloxacine in multicomponent mixture by HPLC method. In: Book of abstracts, the 16th CEEPUS Symposium and Summer School on Bioanalysis, Warsaw, Poland, p. 75.
11. Pontes B.Z., Silva D.A., Lima O.E., Guerra H.M., Oliveira M.N., Carvalho F.M. and Guerra S.F. (2009). Otomycosis: a retrospective Study. Braz J Otorhinolaryngol. 75(3).p.367-70.
12. S.Parii, L.Uncu, V.Valica, E.Nicolai, M.Maniuc. (2016). Preclinical studies of a new drug combination of ear drops form. In: Volumul de rezumate al II-lea Congres National de ORL Pediatrie. Iasi, Romania, ”Revista specializata ORL.ro”. Bucureşti, Romania, nr. 31 (2/2016), p. 65.
13. Satish S.H., Viswanatha B. and Manjuladevi M. (2013). A Clinical Study of Otomycosis. IOSR Journal of Dental and Medical Science. 5 (2).p.57-58.
14. Uncu Livia, Parii Sergiu, Donici Elena, Popa Cristina. (2013). The combined drugs used in the treatment of otomycosis. In: Archives of the Balcan Medical Union. The official journal of the Balcan Medical Union, Celsius Publishing House. Chişinău, , vol.48, p.107. ISSN 0041–6940 (SCOPUS).

In the process of developing a bacterial infection, there are several physicochemical changes in the ear conduit which can contribute to the installation of mycoses. The infection with fungi can also be accomplished under other favorable conditions, caused by several external factors (heat, humidity, water penetration into ear) and internal (hormonal dysfunction, immunodeficiency, epidermis, absence of cerumen) [6]. Statistical data shows that from 5 to 25% cases of external otitis are caused by fungi. Otomycosis [Gr.oto = ear + mycose = fungal infection] is a superficial fungal infection of the outer ear canal but can also spread to the middle ear, if the tympanic membrane is perforated. The disease is distributed worldwide but it is more common in warm and wet weather, especially in the rainy season. There are many local predisposing factors of otomycosis such as chronic ear infection, use of oils, ear drops, steroids, evidence of fungal infections elsewhere such as vaginitis or onychomycosis [11].
The local lesions found in bacterial otitis create favorable conditions for the growth of fungi in the external and middle ear. The use of topical ear drops with antibiotics increases the incidence of association with fungal infection [3]. In the last decades, the antibacterials of fluorochinolone group are the most preferred and remain an excellent choice for the treatment of bacterial otitis. In relation to this there is an increase in the prevalence otomycosis, possibly being related to the extensive use of antibacterial ear drops. In this context, the prevention of fungal infections and their treatment at imminent inception is a very current problem [13]. Methods of treatment of mycotic ear disorders have difficulties and are not always effective despite the use of contemporary antimycotic medicinal remedies. This is due to the presence of the specific process caused by the pathogenic fungus of the genus Candida, Aspergillus, Penicillium, Scopulariopsis, Mucor, which developotomycosis
only in the presence of predisposing factors. Also, mycosis often associates with a secondary infection accompanied by inflammation. [2,4,5].
It is known that the use of various drug combinations aims to increase the efficacy and tolerance of complex treatment. In otomycosisit is necessary to associate antibacterial and antifungal topical treatment, and, for this purpose, would be most appropriate to use combined pharmaceutical products with fixed doses of active principles. The study of the pharmaceutical market has shown the presence of a small number of combined drugs used in the treatment of otomycosis. Most of them are ointments or creams, and only a reduced number of remedies are ear drops (a pharmaceutical form indicated for the treatment of fungal diseases) [14]. In this context, it was initiated a research of developing of a combination of ciprofloxacin as antibacterial and econazole as antifungal in dosage form - ear drops within the Scientific Center of Drug Research [8,9]. The econazole solution (1%) is very effective in vivo in the treatment of otomycosis within 1-3 weeks [1]. A combination of econazole with ciprofloxacine in fixed dose may be valuable in mixed external otitis cases due to broad spectrum antifungal activity as a treatment option for otomicosis and can be safely used as otic drops. Considered one of the most active antifungals to Aspergillus mushrooms (the main causative agents of otomicoses), econazole is preferred to clotrimazole, against which this gene has developed resistance. [7].
Compatibility studies of the mechanical mixtures of ciprofloxacin and econazole (1:1) showed the lack of physico-chemical interactions at the molecular level. At the same time, both ciprofloxacin and econazole maintain their antibacterial and antifungal properties in the mixture [10,12].